Verbund:

Metagenomik der Darm-Microbiota bei Darmerkrankungen

Verbundkoordinator:
  • Prof. Dr. Dr. Jürgen Heesemann, Max von Pettenkofer Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, LMU München

Projektpartner:
  • Prof. Dr. Ingo Autenrieth, Institut für medizinische Mikrobiolgie und Hygiene, Universitätsklinikum Tübingen
  • Prof. Dr. Julia-Stefanie Frick, Institut für medizinische Mikrobiolgie und Hygiene, Universitätsklinikum Tübingen
  • Prof. Dr. Daniel Huson, Zentrum für Bioinformatik, Universität Tübingen
  • Prof. Dr. Bärbel Stecher, Max von Pettenkofer Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, LMU München

Beschreibung:
Der menschliche Darm ist mit einer komplexen Bakteriengemeinschaft/Normalflora besiedelt, der sogenannten Mikrobiota, deren Gesamtzahl die Zahl an Zellen des Wirtsorganismus um das zehnfache übersteigt. Die Mikrobiota leistet einen entscheidenden Beitrag zum Gesundheitszustand ihres Wirtes. Überwiegend wird die Mikrobiota wird vom Wirt toleriert und erfüllt essentielle Aufgaben beim Nährstoffabbau und der Vitaminproduktion, der Ausbildung und Reifung des mukosalen Immunsystems, der Versorgung des Kolonepithels mit kurzkettigen Fettsäuren (Energiequelle) und beim Schutz vor Infektionen. Auf der anderen Seite ist sie an der Ätiologie und Pathogenese von verschiedenen chronischen entzündlichen Darmerkrankungen (CED), wie z.B. Morbus Crohn, Colitis Ulzerosa beteiligt.

Die molekularen Grundlagen dieser Prozesse sind derzeit aber noch unklar. Insbesondere ist die Wirkung entzündlicher Darmerkrankungen auf die Struktur und Funktion des Darmökosystems wenig untersucht und verstanden. Es wurde mehrfach gezeigt, dass Darmentzündungen zum Überwachsen von ´´proinflammatorisch wirksamen´´ Bakteriengruppen wie Mitgliedern der Familie der Enterobacteriaceae führen können. Die molekularen Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen sowie deren Konsequenzen für the Pathogenese der CED sind weitesgehend unklar.

Mit Hilfe der neueren Hoch-Durchsatz Sequenziertechnologien wie Illumina Solexa oder Roche 454 Pyrosequenzierung kann eine phylogenetische Gesamtanalyse sowie das Metagenom bestimmt werden. Darüber hinaus kann auf gleiche Weise über RNAseq auch das Metatranskriptom ermittelt werden, welches Rückschlüsse auf die tatsächlich exprimierten Gene der Mikrobiota erlaubt. Dieser enorme technologische Fortschritt ermöglicht es zum ersten mal, die Gesamtheit der intestinalen Mikrobiota und deren Funktion im Detail zu analysieren.

Wir verwenden verschiedenen Hoch-Durchsatz Sequenzierstrategien für die phylogenetische Analyse der Mikrobiota sowie des intestinalen Mikrobioms in präklinischen Mausmodellen. Unser Ziel ist es, Teile der Darmflora zu identifizieren, welche an der Pathogenese von CED beteiligt sind sowie die Veränderung der Mikrobiota im Verlauf der Erkrankung sowie der Infektion mit enteropathogenen Bakterien (Yersinia, Salmonella) in konventionellen und gnotobiotischen Mäusen zu charakterisieren. Besonderheiten des entzündlichen Mikrobioms sollen in weitere Folge analysiert werden. Dieses Verbundprojekt soll zum besseren Verständnis der dreiseitigen Interaktion von Wirt, Mikrobiota und bakteriellen Erregern beitragen. Letztendlich können diese verbesserte Ansätze für die Diagnostik und Therapie von CED sowie Darminfektionen liefern.


 
Das komplexe Wechselspiel von Darmflora, Wirts Immunabwehr und bakteriellen Erregern im Darm bei CED und bakteriellen Infektionen.
Eine Entzündung im Darm kann zu Veränderungen der Mikrobiota in Richtung einer ´´fakultativ pathogenen´´ Flora führen, welche zur Pathogenese betragen könnte.


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